Τα γονίδιά μας είναι υπεύθυνα για όλα σχεδόν τα χαρακτηριστικά μας, όχι μόνο τα εξωτερικά, όπως το χρώμα των ματιών ή το ύψος μας, αλλά και μία σειρά άλλων που ορίζουν τις βασικές βιολογικές μας λειτουργίες.

Όλα τα κύτταρα του οργανισμού φέρουν τα ίδια γονίδια, ωστόσο σε καθένα από αυτά ορισμένα γονίδια είναι ενεργά ενώ άλλα όχι. Τα ενεργά γονίδια είναι αυτά που παράγουν πρωτεΐνες. Η διαδικασία αυτή λέγεται γονιδιακή έκφραση. Τα γονίδια που δεν είναι ενεργά, δεν παράγουν πρωτεΐνες.

Τουλάχιστον το 1/3 των 20.000 περίπου γονιδίων που συνιστούν το ανθρώπινο γονιδίωμα εκφράζεται στον εγκέφαλο. Ο τελευταίος αποτελεί το όργανο στο οποίο εκφράζονται τα περισσότερα γονίδια από οποιοδήποτε άλλο όργανο. Τα γονίδια αυτά επηρεάζουν την ανάπτυξη και λειτουργία του εγκεφάλου και ουσιαστικά ελέγχουν τον τρόπο που κινούμαστε, σκεφτόμαστε, νιώθουμε και συμπεριφερόμαστε. Σε συνδυασμό με τους περιβαλλοντικούς παράγοντες, οι πολυμορφισμοί στα γονίδια αυτά μπορούν να καθορίσουν επίσης αν κινδυνεύουμε από κάποια συγκεκριμένη νόσο και, εφόσον αυτή εμφανιστεί, ποια θα είναι η πορεία της.

Από το DNA

Για να κατανοήσουμε τον τρόπο με τον οποίο τα γονίδια δρουν στον εγκέφαλο, πρέπει αρχικά να εξετάσουμε πώς παράγουν πρωτεΐνες. Η διαδικασία αυτή ξεκινά από το DNA, δηλαδή το δεοξυριβονουκλεϊκό οξύ.

Το DNA είναι ένα μακρύ μόριο το οποίο βρίσκεται μέσα στα κύτταρα σε δομές γνωστές ως χρωμοσώματα. Ο άνθρωπος έχει συνολικά 23 ζεύγη χρωμοσωμάτων, μεταξύ των οποίων και ένα ζεύγος χρωμοσωμάτων του φύλου (ΧΧ στις γυναίκες, ΧΥ στους άντρες). Σε κάθε ζεύγος χρωμοσωμάτων, το ένα μέρος προέρχεται από τη μητέρα και το άλλο από τον πατέρα. Με άλλα λόγια, κληρονομούμε το μισό μας DNA από τον κάθε γονιό.

Το DNA αποτελείται από δύο αλύσους οι οποίες ενώνονται και σχηματίζουν μία διπλή έλικα. Σε κάθε άλυσο, χημικές ουσίες που λέγονται νουκλεοτίδια χρησιμοποιούνται ως κώδικας για την παραγωγή πρωτεϊνών. Το DNA περιέχει 4 μόλις νουκλεοτίδια (την αδενίνη, τη θυμίνη, τη γουανίνη και την κυτοσίνη), ωστόσο το απλό αυτό γενετικό αλφάβητο αποτελεί τη βάση για την παραγωγή όλων των πρωτεϊνών του οργανισμού, οι οποίες εκτιμάται ότι είναι πάνω 1 εκατομμύριο.

Στο γονίδιο

Το γονίδιο είναι ένα τμήμα του DNA που περιέχει τις οδηγίες για την παραγωγή ή τη ρύθμιση μίας συγκεκριμένης πρωτεΐνης.

Η πρώτη κατηγορία γονιδίων είναι τα γονίδια που κωδικοποιούν πρωτεΐνες. Για την παραγωγή των τελευταίων, ένα μόριο που έχει στενή συγγένεια με το DNA, το ριβονουκλεϊκό οξύ (RNA) αντιγράφει τον κώδικα του DNA. Στη συνέχεια, το RNA εξετάζεται από τους μηχανισμούς παραγωγής πρωτεϊνών του κυττάρου. Οι τελευταίοι «διαβάζουν» τα νουκλεοτίδια του RNA σε ομάδες των τριών. Οι τριπλέτες αυτές κωδικοποιούν 20 διαφορετικά ανομιξέα, τα οποία αποτελούν τη δομική βάση των πρωτεϊνών. Η μεγαλύτερη πρωτεΐνη του ανθρώπου είναι μία μυϊκή πρωτεΐνη η οποία αποτελείται από 27.000 περίπου αμινοξέα.

Ορισμένα γονίδια κωδικοποιούν μικρά τμήματα RNA τα οποία δεν χρησιμεύουν για την παραγωγή πρωτεϊνών, αλλά για να ρυθμίσουν τη δράση τους. Τα γονίδια αυτά λέγονται RNA γονίδια. Τα RNA γονίδια είναι πολύ περισσότερα από τα γονίδια που κωδικοποιούν πρωτεΐνες.

Στην πρωτεΐνη

Οι πρωτεΐνες σχηματίζουν τους εσωτερικούς μηχανισμούς των εγκεφαλικών κυττάρων αλλά και το συνδετικό ιστό μεταξύ τους. Ελέγχουν επίσης τις χημικές αντδράσεις που επιτρέπουν στα εγκεφαλικά κύτταρα να επικοινωνούν μεταξύ τους.

Ορισμένα γονίδια παράγουν πρωτεΐνες που είναι σημαντικές για την ανάπτυξη του εγκεφάλου κατά την παιδική ηλικία. Για παράδειγμα, το γονίδιο ASPM παράγει μία πρωτεΐνη που είναι απαραίτητη για παραγωγή νέων νευρικών κυττάρων (ή νευρώνων) στον εγκέφαλο. Οι μεταλλάξεις στο γονίδιο αυτό μπορεί να προκαλέσουν μικροκεφαλία, μία πάθηση κατά την οποία ο εγκέφαλος αποτυγχάνει να αναπτυχθεί σε φυσιολογικό μέγεθος.

Ορισμένα γονίδια παράγουν πρωτεΐνες οι οποίες με τη σειρά τους παράγουν νευροδιαβιβαστές, χημικές δηλαδή ουσίες που μεταφέρουν πληροφορίες από τον ένα νευρώνα στον άλλο. Άλλες πρωτεΐνες είναι σημαντικές για τη δημιουργία φυσικών συνάψεων που συνδέουν διάφορους νευρώνες σε δίκτυα.

Άλλα γονίδια παράγουν πρωτεΐνες που παίζουν ρόλο «οικονόμου» στον εγκέφαλο, διασφαλίζοντας ότι οι νευρώνες και τα δίκτυά τους λειτουργούν σωστά.

Για παράδειγμα, το γονίδιο SOD1 παράγει μία πρωτεΐνη που προλαμβάνει τις βλάβες του DNA στους νευρώνες. Οι μεταλλάξεις στο γονίδιο αυτό αποτελούν μία αιτία του ALS, μίας πάθησης στην οποία υπάρχει προοδευτική απώλεια των νευρώνων που ελέγχουν τους μύες και οδηγεί σε παράλυση και τελικά θάνατο. Το γονίδιο SOD1 θεωρείται ότι έχει σημαντικό ρόλο στην απώλεια των νευρώνων στην αρκετά κοινή «σποραδική» μπορφή του ALS, της οποίας τα αίτια δεν είναι γνωστά σήμερα.

Πώς ρυθμίζεται η έκφραση των γονιδίων

Γνωρίζουμε ποια είναι η πρωτεΐνη που κωδικοποιεί κάθε γονίδιο, βλέποντας απλά την αλληλουχία του DNA του. Αυτό που δεν μπορούμε να προβλέψουμε είναι η ποσότητα και η χρονική στιγμή που θα παραχθεί η πρωτεΐνη καθώς και ποιο κύτταρο θα την παράξει.

Σε κάθε κύτταρο ενεργοποιείται ένα μικρό μόλις κομμάτι των γονιδίων, ενώ τα υπόλοιπα απενεργοποιούνται. Για παράδειγμα, τα γονίδια που εκφράζονται στα εγκεφαλικά κύτταρα μπορεί να είναι απενεργοποιημένα στα κύτταρα του ήπατος ή της καρδίας. Ορισμένα γονίδια είναι ενεργά μόνο στους πρώτους μήνες της ανάπτυξης του οργανισμού και στη συνέχεια απενεργοποιούνται.

Τι είναι όμως αυτό που καθορίζει τους μοναδικούς αυτούς μηχανισμούς γονιδιακής έκφρασης; Όπως και οι άνθρωποι, έτσι και τα κύτταρα έχουν μία μοναδική γενεαλογία και κληρονομούν χαρακτηριστικά από τους προγόνους τους. Έτσι, η καταγωγή ενός κυττάρου επηρεάζει τα γονίδια που ενεργοποιούνται σε αυτό για να παράξουν πρωτεΐνες. Το περιβάλλον του κυττάρου, όπως τα γειτονικά του κύτταρα και οι ορμόνες, καθορίζουν επίσης ποιες πρωτεΐνες παράγει. Οι σημαντικότεροι ρυθμιστικοί παράγοντες αναφέρονται παρακάτω:

Πρωτεΐνες που δεσμεύονται στο DNA

Περίπου το 10% των γονιδίων του ανθρώπου κωδικοποιούν πρωτεΐνες που δεσμεύονται στο DNA, Ορισμένες από τις πρωτεΐνες αυτές αναγνωρίζουν και προσδένονται σε συγκεκριμένα τμήματα του DNA για να ενεργοποιήσουν την έκφραση των γονιδίων. Ένα άλλο είδος πρωτεΐνης που δεσμεύεται στο DNA, η ιστόνη, δρα ως «σπάγγος»που κρατά το DNA δεμένο με αποτέλεσμα να καταστέλλεται η γονιδιακή έκφραση.

sRNA

Αρκετά είδη sRNA (small RNA) είναι διασκορπισμένα στο γονιδίωμα. Τα γονίδια αυτά ρυθμίζουν τη γονιδιακή έκφραση. Λόγω του μικρού τους μήκους, μπορούν να στοχεύσουν, να προσδεθούν και να απενεργοποιήσουν μικρά κομμάτια του γενετικού κώδικα.

Επιγενετικοί παράγοντες

Ο όρος επιγενετική αναφέρεται σε μακροπρόθεσμες αλλαγές στη γονιδιακή έκφραση, χωρίς ωστόσο τροποποιήσεις στον γενετικό κώδικα. Οι επιγενετικοί παράγοντες περιλαμβάνουν χημικούς δείκτες στο DNA ή τις ιστόνες που μπορούν να επηρεάσουν τη γονιδιακή έκφραση.

Διαφοροποιήσεις στο γενετικό κώδικα

Η γενετική διαφοροποίηση είναι μία μόνιμη αλλαγή στην αλληγλουχία του DNA που συνιστά ένα γονίδιο. Οι περισσότερες διαφοροποιήσεις δεν έχουν καμία απολύτως επίδραση. Ωστόσο, μερικές από αυτές μπορεί να προκαλέσουν νόσηση. Άλλες μπορεί να προσφέρουν οφέλη μακροπρόθεσμα, βοηθώντας ένα είδος να προσαρμοστεί στις αλλαγές του περιβάλλοντος.

Μονονουκλεοτιδικοί πολυμορφισμοί (SNP)

Οι SNP είναι πολυμορφισμοί που περιλαμβάνουν αλλαγή σε ένα μόλις νουκλεοτίδιο. Εκτιμάται ότι το γονιδίωμα του ανθρώπου περιέχει πάνω από 10 εκατομμύρια διαφορετικούς μονοκουκλεοτιδικούς πολυμορφισμούς. Οι περισσότεροι από αυτούς δεν επηρεάζουν τη γονιδιακή έκφραση λόγω του μικρού τους μεγέθους. Ορισμένοι, ωστόσο είναι υπεύθυνοι για κάποια χαρακτηριστικά μας όπως το χρώμα τωνμαλλιών και των ματιών. Άλλοι, μπορεί να επηρεάσουν τον κίνδυνο να παρουσιάσουμε κάποιες κοινές παθήσεις, όπως η καρδιακή νόσος, ο διαβήτης και το εγκεφαλικό επεισόδιο.

Πολυμορφισμοί στον αριθμό αντιγράφων (CNV)

Το 10% περίπου το ανθρωπίνου γονιδιώματος αποτελεί CNVs, δηλαδή μεγάλα τμήματα DNA που έχουν αφαιρεθεί, αντιγραφεί, αναστραφεί ή αλλάξει γενικότερα με τρόπο μοναδικό για το κάθε άτομο. Τα τμήματα αυτά του DNA συχνά περιλαμβάνουν γονίδια που κωδικοποιούν πρωτεΐνες. Αυτό σημαίνει ότι αλλάζουν τον τρόπο μέσω του οποίου ένα γονίδιο παράγει μία πρωτεΐνη.

Καθώς τα γονίδια συνήθως βρίσκονται σε δύο αντίγραφα (ένα από κάθε γονιό), ένα CNV που αφορά έλλειψη ενός γονιδίου  μπορεί να περιορίσει την παραγωγή μίας ορμόνης σε τιμές χαμηλότερες του φυσιολογικού.

Ο αυξημένος αριθμός ενός γονιδίου μπορεί να είναι επίσης επιβλαβής. Αν και οι περισσότερες περιπτώσεις νόσου Parkinson θεωρούνται σποραδικές (χωρίς γνωστά αίτια), ορισμένες έχουν συνδεθεί με δύο ή περισσότερα επιπλέον αντίγραφα του γονιδίου SNCA, το οποίο κωδικοποιεί μία πρωτεΐνη γνωστή ως α-συνουκλεΐνη. Η περίσσεια της α-συνουκλεΐνης συσσωρεύεται στα εγκεφαλικά κύτταρα και περεμποδίζει τους κυτταρικούς μηχανισμούς. Για λόγους που δεν είναι ακόμα σαφείς, αντίστοιχες εκδηλώσεις παρατηρούνται στη σποραδική νόσο Parkinson.

Μονογονιδιακές μεταλλάξεις

Ορισμένοι γενετικοί πολυμορφισμοί είναι μικροί και επηρεάζουν ένα μόνο γονίδιο. Οι μεταλλάξεις που επηρεάζουν ένα γονίδιο, ωστόσο, μπορεί να έχουν σοβαρές επιπτώσεις καθώς επηρεάζουν τις οδηγίες του γονιδίου για την παραγωγή μιας πρωτεΐνης. Οι μεταλλάξεις αυτές ευθύνονται για ένα μεγάλο αριθμό σπανίων κληρονομικών νευρολογικών παθήσεων.

Για παράδειγμα, η νόσος του Huntington είναι αποτέλεσμα είναι αποτέλεσμα μίας εκτεταμένης «τρινουκλεοτιδικής επανάληψης» στο γονίδιο Huntington. Στα φυσιολογικά γονίδια παρατηρούνται συχνά τρινουκλεοτιδικές επαναλήψεις, κατά τις οποίες η ίδια τριπλέτα ενός αμινοξέος επαναλαμβάνεται αρκετές φορές, χωρίς ωστόσο να προκαλεί προβλήματα.

Στο γονίδιο Huntington, οι επαναλήψεις τριπλέτας μέχρι και 20 ή 30 φορές θεωρούνται φυσιολογικές. Ωστόσο στους ασθενείς με νόσο Huntington οι επαναλήψεις ξεπερνούν τις 40. Η μετάλλαξη αυτή προκαλεί σχηματισμό μίας πρωτεΐνης μη φυσιολογικού σχήματος η οποία είναι τοξική για τους νευρώνες.  Καθώς τα κύτταρα αρχίζουν να καταστρέφονται, εμφανίζονται τα συμπτώματα της νόσου, δηλαδή σπασμοί στα χέρια και τα πόδια, απώλεια του μυικού συντονισμού και αλλαγές στην προσωπικότητα και τη σκέψη.

Ο ρόλος των γονιδίων στις νευρολογικές παθήσεις

Οι περισσότερες μονογονιδιακές μεταλλάξεις που προκαλούν σπάνιες νευρολογικές διαταραχές, όπως η νόσος του Huntington, έχουν ταυτοποιηθεί. Αντιθέτως, υπάρχουν πολλά ακόμα για να μάθουμε σχετικά με το ρόλο των γενετικών πολυμορφισμών σε κοινές νευρολογικές διαταραχές και παθήσεις, όπως η νόσος Alzheimer και το εγκεφαλικό επεισόδιο. Προς το παρόν λίγα είναι ξεκάθαρα. Αρχικά, για τους περισσότερους ανθρώπους, ένας συνδυασμός γονιδίων και περιβάλλοντος επηρεάζει τον κίνδυνο εμφάνισης των παραπάνω παθήσεων. Δεύτερον, αν και ορισμένοι γενετικοί πολυμορφισμοί, όπως οι SNP, είναι γνωστό ότι επηρεάζουν τον κίνδυνο αυτό, η επίδραση ενός μόνο πολυμορφισμού είναι πολύ μικρή. Με άλλα λόγια, οι ασθενείς που πάσχουν από νόσο Alzheimer ή εγκεφαλικό επεισόδιο φέρουν πολλαπλές μεταλλάξεις στο γονιδίωμα ή έντονη επίδραση περιβαλλοντικών παραγόντων. Τέλος, περεταίρω αλλαγές στην αλληλουχία του DNA ή στη γονιδιακή ρύθμιση μπορεί επίσης να επηρεάσουν τον παραπάνω κίνδυνο.

Οι επιστήμονες αναζητούν σύνδεση μεταξύ γονιδίων και παθήσεων με δύο ειδών έρευνες. Στις έρευνες συσχέτισης γονιδιώματος (GWA), οι επιστήμονες αναζητούν SNP ή άλλες αλλαγές στην αλληλουχία του DNA και στη συνέχεια εξετάζουν την αλληλουχία αυτή στα άτομα που πάσχουν από τη νόσο σε σύγκριση με υγιείς εθελοντές. Ένα άλλο είδος έρευνας που λέγεται εξέταση έκφρασης γονιδίων, οι επιστήμονες αναζητούν αλλαγές στη γονιδιακή έκφραση και ρύθμιση που σχετίζονται με νόσηση.

Οι επιστήμονες διεξάγουν τις έρευνες αυτές διαβάζοντας τις αλληλουχίες DNA ή RNA μετρώντας κάθε νουκλεοτίδιο με τη σειρά. Αυτή η διαδικασία στο παρελθόν ήταν ιδιαίτερα χρονοβόρα, ωστόσο σήμερα με νέες τεχνικές έχει αναδειχθεί σε ένα αποτελεσματικό τρόπο για την ανάγνωση του γονιδιώματος.

Τα γονίδια και η χρησιμότητά τους για την ανάπτυξη νέων θεραπειών

Οι γιατροί συχνά ζητούν από τους ασθενείς να κάνουν εξετάσεις DNA για να αναζητήσουν μεταλλάξεις που ευθύνονται για διαταραχές όπως η μυϊκή δυστροφία του Duchenne, η νευροϊνωμάτωση τύπου 1 και η νόσος του Huntington. Οι γενετικές εξετάσεις χρησιμοποιούνται συχνά για να επιβεβαιωθεί η διάγνωση σε ασθενείς που έχουν ήδη συμπτώματα, ωστόσο μπορεί να γίνει επίσης προληπτικά για να ανιχνεύσει τη μετάλλαξη σε άτομα που έχουν αυξημένο κίνδυνο για την εκάστοτε πάθηση.

Στο εργαστήριο, οι έρευνες οδηγούν σε νέα δεδομένα και ανοίγουν νέες πιθανότητες για την πρόληψη, διάγνωση και θεραπεία αρκετών νόσων. Όταν οι επιστήμονες ανακαλύψουν ένα γονίδιο ή οδό ρύθμισης γονιδίου που σχετίζεται με την εμφάνιση μίας νόσου, δίνουν δυνητικά νέους στόχους για τη θεραπεία.

Η κατανόηση των μηχανισμών που συνδέουν τα γονίδια και τις σύνθετες παθήσεις αναμένεται επίσης να παίξει μεγάλο ρόλο στην εξατομικευμένη άσκηση της ιατρικής. Κάποια μέρα, η ανάγνωση του γονιδιώματος θα μπορεί να αποτελεί συνηθισμένη πρακτική για την εκτίμηση του κινδύνου εμφάνισης παθήσεων όπως, η νόσος Alzheimer, η νόσος Parkinson και ορισμένοι καρκίνοι του εγκεφάλου. Οι ερευνητές ελπίζουν επίσης να αναπτύξουν  φάρμακα εξατομικευμένα για το μοναδικό γενετικό προφίλ του κάθε ασθενούς. Οι ερευνητές εκτιμούν ότι τα φάρμακα αυτά θα έχουν σημαντικά μειωμένη πιθανότητα να παρουσιάσουν ανεπιθύμητες ενέργειες σε σχέση με τα φάρμακα που χρησιμοποιούνται σήμερα.

Η παρεμβολή RNA (RNAi) είναι μία τεχνική που χρησιμοποιεί την ικανότητα των μικρών αλληλουχιών RNA να τροποποιούν την γονιδιακή έκφραση. Στο μέλλον, η RNAi μπορεί να χρησιμοποιηθεί θεραπευτικά για να ενεργοποιήσει ένα γονίδιο που παθολογικώς δεν λειτουργεί, ή να περιορίσει την έκφραση ενός γονιδίου που υπερλειτουργεί. Υπάρχουν, ωστόσο, αρκετά εμπόδια ακόμα μέχρι να μπορούμε να χρησιμοποιήσουμε τις παραπάνω τεχνικές. Για παράδειγμα, ακόμα δεν γνωρίζουμε πώς να κατευθύνουμε τα μόρια αυτά στο νευρικό σύστημα.

Οι παραπάνω είναι μερικές μόνο από τις μεθόδους που χρησιμοποιούν σήμερα οι επιστήμονες για να βελτιώσουν την ποιότητα ζωής των ανθρώπων που πάσχουν από νευρολογικές παθήσεις.

Βιβλιογραφία: NIH

Πηγή φωτογραφίας: Caroline Davis2010