Το έμφυτο ανοσοποιητικό σύστημα αποτελεί την πρώτη γραμμή άμυνας του οργανισμού. Τα κύτταρά του αναγνωρίζουν τα παθογόνα βακτήρια και ιούς και εκκινούν μία ανοσιακή απόκριση για να τα εξαλείψουν. Προκειμένου να αναγνωρίσουν την παρουσία των παθογόνων, τα κύτταρα του εμφύτου ανοσοποιητικού συστήματος χρησιμοποιούν υποδοχείς οι οποίοι μπορούν να αναγνωρίσουν το μικροβιακό DNA και στη συνέχεια να ενεργοποιήσουν μία πρωτεΐνη που ονομάζεται STING (STimulator of INterferon Genes). Μόλις ενεργοποιηθεί, η πρωτεΐνη αυτή με τη σειρά της ενεργοποιεί γονίδια τα οποία βοηθούν τα κύτταρα να αντιμετωπίσουν τα παθογόνα.

Ωστόσο, το έμφυτο ανοσοποιητικό σύστημα υπό περιστάσεις μπορεί να στραφεί εναντίον του οργανισμού και να προκαλέσει μία σειρά παθήσεων οι οποίες είναι γνωστές ως αυτοφλεγμονώδη νοσήματα. Αν και τα μόρια που σχετίζονται με το έμφυτο ανοσοποιητικό σύστημα έχουν μελετηθεί εκτενώς, η ανάπτυξη φαρμάκων που δρουν σε ειδικά μόρια ενδιαφέροντος αποτελεί μεγάλη πρόκληση.

Προσπαθώντας να δώσει λύση στο παραπάνω πρόβλημα, το εργαστήριο της Άντρεα Άμπλασσερ στο EPFL κατάφερε να ανακαλύψει μία ομάδα ουσιών που προσδένονται ειδικά στη STING και αναστέλλουν τη δράση της. Οι ερευνητές χρησιμοποίησαν μία ειδική εξέταση για να αναζητήσουν μόρια τα οποία καταστέλλουν την κυτταρική ενεργοποίηση που μεσολαβείται από τη STING. Με την παραπάνω μέθοδο μπόρεσαν να ταυτοποιήσουν δύο χημικές ουσίες που αποκλείουν τη STING, τόσο σε ανθρώπινα όσο και σε κύτταρα ποντικών.

Με σκοπό να κατανοήσουν το μηχανισμό δράσης των παραπάνω ουσιών, οι ερευνητές προκάλεσαν μεταλλάξεις σε ορισμένα από τα αμινοξέα της STING με σκοπό να διαπιστώσουν ποια από αυτά στοχεύουν οι ουσίες. Με τον τρόπο αυτό, οι ερευνητές κατάφεραν να ταυτοποιήσουν μία διαμεμβρανική κυστεΐνη η οποία προσδένεται στις ουσίες αυτές. Ως συνέπεια της παραπάνω αλληλεπίδρασης, το συγκεκριμένο αυτό κατάλοιπο της κυστεΐνης δεν μπορεί πλέον να υποβληθεί στη διαδικασία της παλμιτυλίωσης, μίας μετα-μεταφραστικής τροποποίησης κατά την οποία ένα λιπαρό οξύ (το παλμιτικό οξύ) προσδένεται στην STING.

Αν και ακόμα δεν γνωρίζουμε ακριβώς πώς η παραπάνω διαδικασία συνδέεται με την δραστηριότητα της STING, οι επιστήμονες παρατήρησαν ότι, κατά τη διάρκεια των πειραμάτων τους, η ενεργοποίηση της STING ακολουθείτο από συσσώρευσή της σε πολυμερή συμπλέγματα, μία γνωστή επίδραση της παλμιτυλίωσης. Η παρατήρηση αυτή ενισχύει την υπόθεση ότι η παλμιτυλίωση είναι απαραίτητη προκειμένου η STING να επιτελέσει το ρόλο της κατά την ανοσιακή απόκριση από το έμφυτο ανοσοποιητικό σύστημα. Το παραπάνω γεγονός προσφέρει έναν ακόμα πιθανό στόχο για τον αποκλεισμό της STING στο πλαίσιο της αντιμετώπισης των αυτοφλεγμονωδών νόσων.

Τέλος, οι ερευνητές προχώρησαν σε προκλινικές δοκιμές σε ποντίκια με σκοπό να επιβεβαιώσουν τα ευρήματά τους σε οργανισμούς με αυτοφλεγμονώδη νοσήματα. Χορήγησαν, κατά συνέπεια, τις παραπάνω ουσίες σε γενετικά τροποποιημένα ποντίκια με μεταλλάξεις οι οποίες προκαλούσαν συνεχή ενεργοποίηση της STING, με αποτέλεσμα τα ποντίκια αυτά να παρουσιάζουν νόσους αντίστοιχες με τα αυτοφλεγμονώδη νοσήματα στον άνθρωπο.

Οι επιστήμονες διαπίστωσαν ότι η χορήγηση των παραπάνω ουσιών προκαλούσε σημαντική μείωση των συμπτωμάτων στα ποντίκια. Σημαντικότερα, μία in vitro εξέταση σε ανθρώπινα κύτταρα από καλλιέργειες με χορήγηση των μορίων αυτών, οδήγησε σε αποτελεσματικό αποκλεισμό της STING, γεγονός που υποστηρίζει ακόμα περισσότερο τη θεωρία ότι οι ουσίες αυτές ενδεχομένως έχουν χρησιμότητα στη θεραπεία των αυτοφλεγμονωδών νόσων στον άνθρωπο. Η παραπάνω θεωρία πρέπει να επιβεβαιωθεί, φυσικά, από κανονικές κλινικές δοκιμές σε ανθρώπους.

Οι ουσίες που ανακάλυψαν οι ερευνητές περιγράφονται ως «μικρά μόρια». Ο όρος αυτός χρησιμοποιείται για να περιγράψει μόρια με μικρό μοριακό βάρος και με μέγεθος μέχρι 1 nm. Τα περισσότερα φάρμακα που χρησιμοποιούνται σήμερα είναι μικρά μόρια, επομένως οι ουσίες που ανακαλύφθηκαν στην έρευνα ενδεχομένως μπορούν να χρησιμοποιηθούν για την ανάπτυξη φαρμάκων.

«Η δουλειά μας αποκάλυψε ένα νέο μηχανισμό για τη στόχευση της STING και έδωσε τα πρώτα στοιχεία που δείχνουν ότι οι θεραπείες που αποκλείουν τη STING είναι αποτελεσματικές στην αντιμετώπιση των αυτοφλεγμονωδών νοσημάτων», είπε η Άντρεα Άμπλασσερ. «Εκτός από τα αυτοφλεγμονώδη νοσήματα, το έμφυτο ανοσοποιητικό σύστημα συμμετέχει και σε ένα ευρύτερο φάσμα φλεγμονωδών νόσων, επομένως είναι σημαντικό να κατανοήσουμε το ρόλο της STING στα νοσήματα αυτά».

Η έρευνα δημοσιεύτηκε στις 4 Ιουλίου στο Nature.

Βιβλιογραφία: École polytechnique fédérale de Lausanne

Πηγή Φωτογραφίας: National Cancer Institute (NCI)

Καλλιτέχνης: Donald Bliss (NLM), Sriram Subramaniam