Η ογκολογία αποτελεί σήμερα πρωτοπόρο στην ανάπτυξη εξατομικευμένων φαρμάκων. Τις τελευταίες δύο δεκαετίες, απομακρύνεται όλο και περισσότερο από τη χημειοθεραπεία και την ακτινοβολία σαν θεραπευτικές επιλογές και στρέφεται περισσότερο στη χρήση στοχευμένων μονοκλωνικών αντισωμάτων και θεραπειών που ενεργοποιούν το ανοσοποιητικό σύστημα του ασθενούς. Σύμφωνα με την ομάδα PhRMA, σχεδόν 250 ανοσο-ογκολογικά φάρμακα και εμβόλια εξετάστηκαν μέσα στο 2017.

Οι εξελίξεις στον τομέα της διαγνωστικής έχουν βοηθήσει σημαντικά στον τομέα αυτό. Τα είδη του καρκίνου δεν αναγνωρίζονται πλέον μόνο από το όργανο ή τον ιστό που επηρεάζουν. Οι επιστήμονες σήμερα χρησιμοποιούν μοριακές μεθόδους για να χαρακτηρίσουν τους διάφορους όγκους, τις πρωτεΐνες που αυτοί εκφράζουν και τις νέες μεταλλάξεις που εμφανίζονται σε αυτούς (νεοαντιγόνα). Ο καρκίνος θεωρείται πια ειδικός για τον κάθε ασθενή, αντίστοιχα με το δακτυλικό του αποτύπωμα.

Οι νέοι τρόποι να διαχωριστούν οι διάφορες μορφές καρκίνου έχουν οδηγήσει σε νέες θεραπευτικές προσεγγίσεις. Το 2017, το FDA (U.S. Food and Drug Administration) ενέκρινε τη χρήση του αντικαρκινικού φαρμάκου Keytruda (πεμπρολιζουμάμπη) για συμπαγείς όγκους που φέρουν τους βιοδείκτες MSI-H ή dMMR. Το Keytruda είναι το πρώτο φάρμακο που εγκρίνεται για χρήση σε νεοπλάσματα βάσει συγκεκριμένων βιοδεικτών και όχι της εντόπισης του νεοπλάσματος. Η προσέγγιση αυτή θα αποτελέσει οδηγό για τη θεραπεία του καρκίνου στο μέλλον.

Σημεία-σταθμοί στην ανοσο-ογκολογία

Τα τελευταία 8 έτη, ο τομέας της ανοσο-ογκολογίας έχει σημειώσει μεγάλη πρόοδο. Το 2011, το FDA ενέκρινε τον πρώτο αναστολέα ανοσιακών σημείων ελέγχου και ακολούθησαν τέσσερις ακόμα, μεταξύ των οποίων και το Keytruda. Τουλάχιστον 50 ακόμα φάρμακα εξετάζονται σήμερα. Οι αναστολείς ανοσιακών σημείων ελέγχου είναι μονοκλωνικά αντισώματα που στοχεύουν συγκεκριμένες πρωτεΐνες οι οποίες περιορίζουν την δράση του ανοσοποιητικού συστήματος, όπως η PD-1 και η CTLA-4. Σε υγιή άτομα, οι πρωτεΐνες αυτές δεν επιτρέπουν την εμφάνιση αυτοανοσίας, ωστόσο αρκετοί καρκίνοι χρησιμοποιούν τις ίδιες οδούς για να προστατευτούν από το ανοσοποιητικό σύστημα.

1 στους 5 καρκινοπαθείς έχει θετική απόκριση στα αντισώματα που αναστέλλουν τα ανοσιακά σημεία ελέγχου. Στο 50% από αυτούς η δράση αυτή διαρκεί για αρκετά χρόνια.

Εκτός από τις εξελίξεις στους αναστολείς των ανοσιακών σημείων ελέγχου, οι θεραπείες με τροποποιημένα Τ λεμφοκύτταρα παρουσίασαν επίσης μεγάλη πρόοδο. Κατά τις θεραπείες αυτές, τα Τ λεμφοκύτταρα του ασθενούς αφαιρούνται και τροποοιούνται για να εκφράζουν χιμαιρικούς υποδοχείς αντιγόνων (CARs), οι οποίοι στοχεύουν ειδικά τις πρωτεΐνες που εκφράζονται από τα καρκινικά κύτταρα. Τα τροποποιημένα Τ λεμφοκύτταρα στη συνέχεια εισάγονται εκ νέου στον ασθενή όπου ανιχνεύουν και καταστρέφουν τα καρκινικά κύτταρα. Η θεραπεία αυτή προκαλεί ύφεση του καρκίνου σε ποσοστό μέχρι και 90% σε παιδιά και νεαρούς ενήλικες με Β-οξεία λεμφοβλαστική αναιμία. Οι ανεπιθύμητες ενέργειες, ωστόσο, μπορεί να είναι σοβαρές και δύσκολο να αντιμετωπιστούν.

Οι παραπάνω δύο θεραπείες χρησιμοποιούνται ευρέως σήμερα, ωστόσο υπάρχουν αρκετά που δεν γνωρίζουμε ακόμα. Ένα μικρό μόνο ποσοστό των ασθενών ανταποκρίνεται στα φάρμακα PD-1 και PD-L1 και είναι άγνωστο γιατί συμβαίνει αυτό. Η θεραπεία με τροποποιημένα Τ λεμφοκύτταρα έχει επίσης περιορισμούς καθώς τα κύτταρα αυτά στοχεύουν συγκεκριμένες πρωτεΐνες οι οποίες δεν εμφανίζονται σε όλα τα καρκινικά κύτταρα. Σε ορισμένες περιπτώσεις, ακόμη, μπορεί να εμφανιστούν ακόμα και σε υγιή κύτταρα. Ο στόχος σήμερα είναι να γίνει καλύτερος διαχωρισμός μεταξύ υγιών ιστών και επιβλαβών καρκινικών κυττάρων.

Μπορούν τα νεοαντιγόνα και τα εμβόλια για τον καρκίνο να προσφέρουν μεγαλύτερη εξειδίκευση;

Τα εμβόλια αποτελούν ένα «μηχανισμό εκπαίδευσης» για το ανοσποιητικό σύστημα. Ουσιαστικά, ομοιάζοντας μία λοίμωξη, προκαλούν παραγωγή Τ-λεμφοκυττάρων και αντισωμάτων από το ανοσοποιητικό σύστημα. Όταν η ψευδής λοίμωξη παρέλθει, τα Β-λεμφοκύτταρα και τα Τ-λεμφοκύτταρα μνήμης «θυμούνται» πώς να αντιμετωπίσουν τη λοίμωξη αν αυτή επανεμφανιστεί στο μέλλον. Τα εμβόλια για τον καρκίνο ακολουθούν μία παρόμοια οδό. Προκαλούν απόκριση από τα CD4+ βοηθητικά Τ-λεμφοκύτταρα, τα οποία στη συνέχεια ενεργοποιούν τα κυτταροτοξικά Τ-λεμφοκύτταρα τα οποία κατευθύνουν προς συγκεκριμένες μορφές καρκίνου. Μπορούν να προκαλέσουν επίσης παραγωγή αντισωμάτων τα οποία προσδένονται σε μόρια που βρίσκονται στην επιφάνεια των καρκινικών κυττάρων.

Μία κατηγορία εμβολίων για τον καρκίνο βασίζεται στα νεοαντιγόνα. Αυτά είναι μεταλλάξεις που εμφανίζονται de novo σε νεοπλασματικά κύτταρα που πολλαπλασιάζονται ταχέως. Ερευνητές από το Gritstone Oncology προσπάθησαν να ταυτοποιήσουν αντιγόνα στα καρκινικά κύτταρα που δεν εμφανίζονται και σε υγιή κύτταρα. Στη συνέχεια, χρησιμοποίησαν τα αντιγόνα αυτά για να προκαλέσουν ανοσολογική απόκριση που στοχεύει ειδικά το συγκεκριμένο νεόπλασμα. «Με την ανοσοθεραπεία, θα μπορούμε να μιλούμε πλέον για “θεραπεία” του καρκίνου», είπε ο επικαφαλής των ερευνητών. «Το μελάνωμα αποτελεί το καλύτερο παράδειγμα καρκίνου με καλή απόκριση στην ανοσοθεραπεία».

Μία άλλη εταιρεία, η EpiVax Oncology, βασίζει την προσέγγισή της σε μεταλλαγμένα επίτοπα που βρίσκονται στα νεοπλάσματα, τα οποία λέγονται νεοεπίτοπα Τ-λεμφοκυττάρων. Τα τελευταία αναγνωρίζονται από το ανοσοποιητικό σύστημα ως «ξένα». Οι ερευνητές χρησιμοποιούν έναν ειδικό αλγόριθμο για να επιλέξουν νεοεπίτοπα (που ομοιάζουν με τα νεοαντιγόνα) τα οποία μπορούν να προκαλέσουν ισχυρή και ειδική απόκριση από τα Τ-λεμφοκύτταρα. Ο διευθυντής του EpiVax Oncology δήλωσε ότι τα εμβόλια αυτά μπορούν να χρησιμοποιηθούν σε συνδυασμό με αναστολείς ανοσιακών σημείων ελέγχου ή κατά μόνας. Ο στόχος είναι κάθε ασθενής να λαμβάνει ένα εξατομικευμένο εμβόλιο το οποίο θα περιέχει πεπτίδια που προέρχονται από νεοεπίτοπα, το οποίο θα βασίζεται στο γενετικό προφίλ του νεοπλάσματος. Με τον τρόπο αυτό θα διασφαλίζεται μία σημαντικά ανοσολογική απόκριση.

Οι επιστήμονες πειραματίζονται επίσης με νουκλεϊκά οξέα. Ίσως είναι δυνατό να παραχθούν εμβόλια για το καρκίνο με βάση τα τελευταία, τα οποία θα στοχεύουν νεοαντιγόνα ή άλλους στόχους. Η τεχνολογία LAMP-Vax, της Immunomic Therapeutics, για παράδειγμα, χρησιμοποιεί τα όργανα παρακολούθησης του ίδιου του οργανισμού για να διευρύνει και να ενισχύσει την απόκριση του ανοσοποιητικού συστήματος στον καρκίνο.

Κατά τη μέθοδο LAMP-Vax, αντιγόνα του νεοπλάσματος δεσμεύονται με μία κυτταρική πρωτεΐνη, την LAMP (Lysosomal-Associated Membrane Protein). Στη συνέχεια τα μόρια MHC I & II δεσμεύουν το αντιγόνο και το παρουσιάζουν σε διάφορα τμήματα του ανοσοποιητικού συστήματος, κινητοποιώντας έτσι τα Τ-λεμφοκύτταρα, τα Β-λεμφοκύτταρα και τα κυτταροτοξικά κύτταρα. Ο ρόλος της MHC-II είναι να «εκπαιδεύσει» το ανοσοποιητικό σύστημα σχετικά με τα «ξένα» μόρια. Η πρωτεΐνη LAMP παρουσιάζει τον στόχο του εμβολίου στα MHC-II μόρια, προκαλώντας έτσι μία ευρεία ανοσολογική απόκριση που προσφέρει περισσότερα οφέλη σε σχέση με τις θεραπείες με Τ-λεμφοκύτταρα ή αντισώματα.

Η εταιρεία συλλέγει προκλινικά δεδομένα για να διαπιστώσει αν τα παρασκευάσματα νουκλεϊκών οξέων από LAMP μπορούν να ενεργοποιήσουν και να ενισχύσουν την ανοσιακή απόκριση στα νεοπλάσματα που σχετίζονται με το ανοσοποιητικό σύστημα. Έρευνες βρίσκονται επίσης υπό εξέλιξη για να διαπιστωθεί η δράση της τεχνολογίας αυτής και σε άλλα είδη νεοπλασμάτων.

Ένας άλλος τομέας ενδιαφέροντος είναι οι ογκολυτικοί ιοί. Οι ιοί αυτοί μολύνουν και καταστρέφουν τα καρκινικά κύτταρα σύμφωνα με την εταιρεία βιοτεχνολογίας BeneVir. Η φλεγμονή που προκαλούν μπορεί να προκαλέσει μία δευτερογενή ανοσιακή απόκριση. Ως αποτέλεσμα, το ανοσοποιητικό σύστημα μπορεί να διακρίνει αντιγονικές διαφορές μεταξύ των «ξένων» (νεοπλασματικών) και των φυσιολογικών αντιγόνων και στη συνέχεια να στοχεύσει τα κύτταρα που φέρουν τα νεοπλασματικά αντιγόνα.

Δυσκολία στην εύρεση εθελοντών

Κάθε νέα προσέγγιση φέρνει νέες προκλήσεις οι οποίες μπορεί να είναι οικονομικές, λογιστικές ή να έχουν σχέση με τις ανεπιθύμητες ενέργειες του φαρμάκου. Τελευταία, ωστόσο, ένα μεγάλο εμπόδιο είναι η εύρεση εθελοντών για τις κλινικές δοκιμές νέων θεραπειών. Καθώς πολλά νέα φάρμακα και θεραπείες βρίσκονται υπό εξέταση, συχνά ο αριθμός των εθελοντών δεν επαρκεί για όλες. Αρκετοί ασθενείς δεν γνωρίζουν ότι μπορούν να λάβουν μέρος σε κάποια κλινική δοκιμή με αποτέλεσμα να χάνουν την ευκαιρία να αντιμετωπίσουν την πάθησή τους. Σήμερα, εκτιμάται ότι μόλις το 3% των καρκινοπαθών έχει λάβει μέρος σε κάποια κλινική δοκιμή.

Ένα σημαντικό κομμάτι για την αντιμετώπιση του προβλήματος αυτού είναι η ενημέρωση. Οι περισσότεροι ασθενείς δεν γνωρίζουν ότι, στις κλινικές δοκιμές, οι νέες θεραπείες για τον καρκίνο συγκρίνονται με τις ήδη υπάρχουσες, όχι με placebo. Συχνά επίσης, η υπό διερεύνηση θεραπεία χορηγείται και στην ομάδα ελέγχου μετά το πέρας της έρευνας. Είναι ευθύνη του γιατρού να ενημερώσει τους ασθενείς του σχετικά με διαθέσιμες κλινικές δοκιμές και νέα φάρμακα που μπορεί να τους βοηθήσουν.

Γιατί οι συνδυασμένες θεραπείες προσφέρουν μεγάλες δυνατότητες

Ο καρκίνος είναι μία εξαιρετικά πολύπλοκη και εξατομικευμένη νόσος. Το πιθανότερο είναι ότι το μέλλον της ογκολογίας δεν θα βασιστεί σε μία θεραπεία αλλά είναι ακριβή συνδυασμό φαρμάκων με μεγάλη εξειδίκευση.

Για παράδειγμα, μία θεραπεία με μικρά μόρια μπορεί να αποδυναμώσει τα νεοπλασματικά κύτταρα και στη συνέχεια μία άλλη θεραπεία να ενεργοποιήσει το ανοσοποιητικό σύστημα. Επιτυγχάνεται με τον τρόπο αυτό ένα διπλό χτύπημα.

Αντίστοιχα με τις θεραπείες που ανακαλύπτονται, αυξάνονται και οι επιλογές του γιατρού για τη στρατηγική της θεραπείας που θα χρησιμοποιήσει στον κάθε ασθενή. Αν, για παράδειγμα, υπάρχει ισχυρή απόκριση των Τ-λεμφοκυττάρων, ο γιατρός θα πρέπει να την ενισχύσει με αναστολείς ανοσιακών σημείων ελέγχου. Αν όχι τότε θα πρέπει να χορηγηθεί κάποιο εμβόλιο ή τροποποιημένα Τ-λεμφοκύτταρα για να ενισχυθεί πρώτα η ανοσιακή απόκριση. Τέλος, μπορεί να είναι απαραίτητο να τροποποιηθεί η σύσταση του νεοπλάσματος με ειδικά μικρά μόρια ή ιούς, πριν η θεραπεία προχωρήσει στα παραπάνω βήματα.

Υπάρχει ανάγκη να εξελιχθούν οι θεραπείες του καρκίνου άμεσα. Τα περιστατικά καρκίνου εκτιμάται ότι θα αυξηθούν κατά 68% μέχρι το 2030. Καθώς το μέσο όρο ζωής αυξάνεται, τα περιστατικά καρκίνου αυξάνονται ανάλογα.

Το ιδανικό θα είναι να εφευρεθούν συνδυασμοί θεραπειών που θα λειτουργούν αρμονικά με σκοπό να προσφέρουν αντιμετώπιση του καρκίνου που θα διαρκεί για πολλά χρόνια.

Βιβλιογραφία: ScientificAmerican